Ilaria Rosella Pagliaro Una rarissima variante del gene FNIP1 è associata a meno grasso viscerale e minor rischio di malattie cardiometaboliche.
Circa un individuo su 7.000 possiede nel proprio patrimonio genetico una variante estremamente insolita che pare influenzare in modo significativo le modalità con cui l’organismo gestisce le riserve energetiche. Su oltre un milione di soggetti esaminati, chi era portatore di determinate varianti del gene FNIP1 presentava mediamente livelli inferiori di grasso corporeo e viscerale, minor accumulo adiposo epatico, valori glicemici più contenuti e una quota superiore di massa magra. Ma il dato forse più rilevante riguarda le probabilità nettamente ridotte di sviluppare un ampio spettro di patologie cardiometaboliche.
A rivelarlo è una ricerca pubblicata sulla rivista Nature, condotta attraverso il sequenziamento dell’esoma di 1.032.116 individui appartenenti a 11 coorti diverse distribuite tra America, Europa e Asia. Un campione così vasto si è reso indispensabile proprio perché le varianti in questione sono talmente rare da rischiare di passare inosservate in ricerche di dimensioni ordinarie.
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Una mutazione eccezionale dagli effetti tutt’altro che trascurabili
Il punto di partenza degli studiosi è stato il rapporto tra trigliceridi e colesterolo HDL, un parametro strettamente legato all’insulino-resistenza e al rischio di sviluppare diabete di tipo 2 o patologie cardiovascolari. Esaminando le varianti genetiche connesse a questo indicatore, il team ha identificato 59 geni candidati, ma uno in particolare ha attirato l’attenzione: FNIP1.
All’interno del campione sono state individuate 86 varianti diverse, estremamente rare, in grado di causare una perdita di funzionalità del gene. Nel complesso, queste comparivano in circa una persona ogni 7.000. FNIP1 codifica per una proteina coinvolta nei meccanismi cellulari che regolano il dispendio energetico e l’attività mitocondriale, ovvero quelle strutture cellulari deputate a trasformare i nutrienti in energia utilizzabile.
I soggetti portatori di una singola copia alterata del gene mostravano un quadro fisiologico piuttosto distintivo: indice di massa corporea e percentuale di grasso corporeo più bassi, una distribuzione adiposa più vantaggiosa, minor grasso a livello epatico, valori più contenuti di emoglobina glicata e una proporzione maggiore di massa magra. Risultavano inoltre inferiori alcuni lipidi considerati aterogeni nel sangue.
Qui però è opportuno evitare l’etichetta semplicistica di “gene della muscolatura”. La massa magra include tutto ciò che, nell’organismo, non è tessuto adiposo, e lo studio parla genericamente di una maggiore quota di massa magra. Affermare che queste persone siano geneticamente predisposte ad avere più muscoli rappresenterebbe un’estrapolazione che i dati, così come sono presentati, non giustificano del tutto. Il patrimonio genetico fa già abbastanza, senza doverlo iscrivere anche in palestra.
Quella riduzione del 60% non si riferisce a una malattia isolata
Il risultato probabilmente più significativo emerge dall’analisi delle diagnosi cliniche. In uno studio che ha coinvolto 227.636 casi e 265.114 controlli, i portatori delle varianti FNIP1 mostravano una probabilità inferiore di circa il 61% rispetto a un esito cardiometabolico complessivo. In questa categoria gli autori hanno incluso malattia coronarica, diabete di tipo 2, steatosi epatica associata a disfunzione metabolica (MASLD) e cirrosi.
Questa precisazione è fondamentale. Quel dato del 60% circa non significa che la mutazione riduca del 60% il rischio di infarto o diabete considerati singolarmente. Si tratta dell’associazione osservata prendendo in esame congiuntamente queste condizioni, con un odds ratio di 0,39 e un intervallo di confidenza al 95% compreso tra 0,22 e 0,69.
Restiamo comunque nell’ambito delle correlazioni genetiche: questi individui sono nati con tali varianti e i ricercatori ne hanno confrontato le caratteristiche metaboliche e le diagnosi con quelle degli altri partecipanti allo studio. La ricerca consente di tracciare una pista biologica molto solida, ma non dimostra che disattivare artificialmente FNIP1 in un individuo qualsiasi produrrebbe automaticamente gli stessi effetti benefici.
Il ruolo di FNIP1 nel metabolismo
FNIP1 interagisce con un’altra proteina denominata follicolina e partecipa a un sistema di regolazione dell’attività metabolica a livello cellulare. Quando la sua funzione risulta ridotta, i dati della ricerca indicano una maggiore attivazione dei processi che favoriscono il dispendio energetico e l’utilizzo dei grassi come fonte di energia.
Per verificare questo meccanismo, gli studiosi hanno ridotto sperimentalmente l’attività di FNIP1 in cellule epatiche umane coltivate in laboratorio. Si è osservato un incremento dei segnali genetici legati alla degradazione lipidica e all’attività lisosomiale, ovvero delle strutture cellulari che partecipano anche ai processi di riciclo dei materiali.
Successivamente, gli autori hanno condotto esperimenti sui topi intervenendo sulla medesima via metabolica: alcuni trattamenti hanno ridotto l’accumulo di grasso e migliorato la sensibilità insulinica. Si tratta di dati preclinici a supporto del meccanismo biologico, che non indicano necessariamente che lo stesso intervento sarebbe efficace o sicuro negli esseri umani.
Dalla variante naturale al farmaco: un percorso ancora lungo
L’aspetto più interessante dal punto di vista medico riguarda proprio la rarità di questi individui. Le varianti genetiche che riducono spontaneamente la funzione di una proteina possono mostrare ai ricercatori cosa accade all’organismo quando quel percorso biologico rimane parzialmente “attenuato” per l’intera esistenza. Da questa osservazione nasce l’ipotesi di utilizzare FNIP1 come possibile bersaglio terapeutico contro le malattie cardiometaboliche.
La difficoltà sta nel comprendere fino a che punto si possa intervenire senza compromettere funzioni essenziali in altri distretti dell’organismo.
I partecipanti allo studio possedevano una sola copia alterata del gene. La perdita di funzione di entrambe le copie di FNIP1, invece, è stata riscontrata in pazienti estremamente rari, associata a una forma di immunodeficienza accompagnata anche da cardiomiopatia ipertrofica. Proprio per questo motivo, gli autori ritengono che un eventuale trattamento futuro dovrebbe agire in modo selettivo, per esempio limitandosi alle cellule epatiche, evitando un blocco generalizzato del gene.
Attualmente, tuttavia, non esiste alcuna terapia basata su FNIP1. La ricerca ha individuato un bersaglio biologico promettente e ha dimostrato che alcune persone convivono naturalmente con un’attività ridotta di questo gene, associata a caratteristiche metaboliche vantaggiose. Trasformare questa particolarità genetica in un trattamento applicabile su larga scala richiederà innanzitutto di comprendere quanto FNIP1 possa essere effettivamente ridotto, in quali tessuti specifici e con quali conseguenze collaterali.
Per circa un individuo ogni 7.000, questa particolare regolazione metabolica è scritta nel DNA fin dalla nascita. Per tutti gli altri, la scorciatoia genetica contro il grasso addominale dovrà attendere ancora.
Fonte: Nature
