Ilaria Rosella Pagliaro Scienziati trasferiscono geni di piante velenose nel tabacco per svelare i segreti chimici dell'atisinium
Un gruppo di scienziati ha trapiantato nelle foglie di tabacco alcuni geni provenienti da aconito e speronella, mettendo così in moto un piccolo laboratorio vivente. Sei enzimi hanno ricreato le fasi iniziali del percorso che conduce all’atisinium, un alcaloide vegetale dalla struttura estremamente complessa. Il tabacco, insomma, questa volta ha svolto un compito ben più nobile del solito.
Lo studio è stato condotto da un team della Michigan State University in collaborazione con l’Accademia ceca delle scienze, concentrandosi su Delphinium grandiflorum, una varietà di speronella, e su Aconitum plicatum, appartenente alla famiglia dell’aconito. La ricerca, pubblicata sulla rivista Molecular Plant, ha individuato sei tappe enzimatiche comuni alle due specie botaniche, riuscendo a produrre in un organismo ospite un composto intermedio cruciale della via biosintetica. Nessun farmaco è nato dalle foglie trattate e l’aconito continua a essere pericoloso: quello che è cambiato è la nostra comprensione di come questa pianta assembli alcune delle sue molecole.
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Sei enzimi individuati tra migliaia di geni
Aconito e speronella sintetizzano alcaloidi diterpenici, composti in cui convivono due importanti categorie della chimica vegetale: terpeni e alcaloidi. Alcune di queste sostanze vengono studiate per le loro potenzialità biologiche e farmacologiche, mentre altre possono causare gravi avvelenamenti, paralisi e danni neurologici. Il semplice legame chimico non trasforma automaticamente una molecola in un medicinale: a fare la differenza sono dosaggio, conformazione, bersaglio biologico e una serie di verifiche che devono ancora essere avviate.
Per ricostruire un percorso così articolato, i ricercatori hanno messo a confronto l’attività genica nei vari tessuti delle due piante, individuando quali geni si attivavano simultaneamente proprio durante la sintesi degli alcaloidi. Da un pool di migliaia di possibili candidati sono emersi due enzimi responsabili della struttura di base della molecola, tre citocromi P450 incaricati di modificarla e una reduttasi dalle proprietà insolite. Sei ingranaggi, ciascuno posizionato con precisione nella catena produttiva. Basta che uno si fermi perché tutto il resto rimanga bloccato a metà lavorazione.
I geni selezionati sono stati introdotti in Nicotiana benthamiana, una specie affine al tabacco comunemente impiegata negli studi vegetali perché permette di generare rapidamente proteine estranee al suo patrimonio genetico. All’interno delle sue foglie, gli enzimi hanno ripercorso parte della chimica tipica di aconito e speronella, consentendo al team di osservare composti intermedi che nelle piante d’origine si formano molto lentamente e in quantità minime.
L’esperimento non ha portato a termine da solo l’intera sintesi dell’atisinium, contrariamente a quanto alcune interpretazioni troppo entusiastiche della notizia potrebbero far credere. Ciò che è stato individuato sono i punti d’accesso al percorso biosintetico, con la produzione di un intermedio chiave in un organismo estraneo alle due specie originarie. Può sembrare un dettaglio marginale, ma in laboratorio rappresenta la distanza tra un percorso finalmente comprensibile e un farmaco ancora tutto da costruire.
L’azoto proveniva da una molecola inattesa
Il dato più curioso emerso dallo studio riguarda un singolo atomo di azoto. Molti alcaloidi diterpenici presentano una porzione chimica che aveva fatto ipotizzare l’etilammina come materiale di partenza. La reduttasi scoperta dai ricercatori, invece, mostrava una preferenza netta per l’etanolammina, una sostanza dal nome simile ma sufficientemente diversa da aver inizialmente confuso la ricostruzione dell’intero meccanismo.
Il team ha tracciato l’origine dell’azoto utilizzando molecole marcate con isotopi all’interno di colture cellulari di Aconitum. Queste marcature consentono di seguire il percorso degli atomi mentre migrano da una sostanza all’altra. Le analisi metaboliche hanno confermato che l’etanolammina rappresenta la fonte privilegiata per la maggior parte degli alcaloidi diterpenici individuati. La pianta preleva questa materia prima fin dalle prime fasi e la trasforma progressivamente, lasciando nel composto finale una traccia che sembrava suggerire un’origine completamente diversa. La chimica vegetale, a quanto pare, sa depistare senza nemmeno sforzarsi troppo.
Comprendere questa provenienza diventa fondamentale nel momento in cui si trasferisce l’intero processo in un altro organismo. Si possono avere a disposizione gli enzimi corretti, le condizioni ambientali ottimali e un tabacco perfettamente disponibile a collaborare, ma se alla catena produttiva viene fornita la fonte di azoto sbagliata, la molecola desiderata semplicemente non si forma.
Uno studio parallelo ha completato il quadro
Nello stesso numero di Molecular Plant, subito dopo la pubblicazione del team americano-ceco, è comparsa una seconda ricerca condotta sull’Aconitum gymnandrum. Il gruppo coordinato dall’Institute of Materia Medica di Pechino ha identificato quattro enzimi in grado di convertire l’ent-atiserene, lo scheletro molecolare di partenza, direttamente in atisinium. L’intera sequenza è stata riprodotta con successo sia nel tabacco che nel lievito.
Quattro enzimi in questo secondo lavoro, sei nel primo: i due studi partono da punti differenti del percorso. Il team asiatico ha preso le mosse dall’ent-atiserene già disponibile, seguendo le trasformazioni successive tramite tre citocromi P450 e una reduttasi. La prima ricerca, invece, include anche i due enzimi necessari per costruire quello scheletro di partenza. Due punti d’ingresso nella stessa officina chimica, con il secondo gruppo che arriva fino al prodotto finale.
I ricercatori hanno anche silenziato uno dei geni coinvolti direttamente nella pianta di aconito, osservando una conseguente diminuzione dei prodotti della via biosintetica. Questo controllo serve a confermare che gli enzimi attivati nel tabacco e nel lievito svolgano davvero la stessa funzione anche nell’organismo vegetale originario. La sequenza ricostruita in laboratorio, dunque, non rappresenta soltanto un meccanismo che funziona per caso al di fuori del suo contesto naturale.
A cosa serve trasferire un veleno nel tabacco
Gli alcaloidi diterpenici sono notoriamente difficili da isolare. Le piante ne producono in quantità limitate, l’estrazione richiede grandi volumi di materiale vegetale e le loro strutture tridimensionali complicano notevolmente la sintesi chimica in laboratorio. Trasferire i geni responsabili in organismi più semplici da gestire permette di ottenere gli intermedi senza dover coltivare interi campi di aconito, oltre a poter modificare un passaggio alla volta per capire con precisione cosa succede.
Questo, al momento, è il risultato più concreto: nuovi strumenti per indagare molecole vegetali rare, verificarne gli effetti biologici, misurarne la tossicità e tentare la produzione di derivati differenti. La famiglia degli alcaloidi diterpenici include sostanze già studiate contro dolore, parassiti, malaria e cellule tumorali, attraverso sperimentazioni molto eterogenee tra loro. Attribuire tutte queste potenziali proprietà all’atisinium sarebbe però una conclusione affrettata che nessuno dei due studi arriva effettivamente a formulare.
Per arrivare a un vero e proprio medicinale saranno necessari composti prodotti in quantità adeguate, test su cellule e modelli animali, approfondimenti farmacologici e valutazioni rigorose sulla sicurezza. È persino possibile che l’atisinium si riveli utile principalmente come tappa intermedia per sintetizzare alcaloidi più complessi, piuttosto che come principio attivo autonomo. Aconito e speronella restano comunque piante da maneggiare con estrema cautela, da tenere lontane da qualsiasi tentativo di rimedio casalingo improvvisato. La loro formula molecolare, tuttavia, non è più un segreto custodito soltanto dal fiore.
